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에이비엘바이오
1. 사업개요
에이비엘바이오는 다국적 제약사의 첨단 개발 시스템과 국내 대기업 및 바이오벤처 창업 경험을 쌓은 신약개발 분야 최고 전문가 중 한 명인 이상훈 대표가 2016년 2월 설립한 제약 연구개발 기업이다. 우리 회사는 이중항체기술을 기반으로 한 바이오의약품 개발, 항체치료제 연구 및 개발, 기술이전을 통한 상용화를 전문으로 하고 있다. 1) 이중항체 기반 기술, 2) 면역체크포인트 제어, 암과 관련된 새로운 대상의 발견 및 검증 기술, 3) 혈액뇌전달 능력을 향상시키는 퇴행성 뇌질환 치료제 개발 등을 기반으로 새로운 바이오의약품 개발 중이다.
(1) 경쟁 종류
1) 신경혈관억제항체/유일한 항암항체
20세기 중반 이후 암환자 치료에 이용된 1세대 항암제인 합성 화합물을 기반으로 한 화학항암제는 암세포뿐만 아니라 우리 몸의 정상세포에도 피해를 주는 부작용이 많지만 반세기 이상 사용돼 왔다. 항암화학요법이 약효에 비해 부작용이 많은 이유는 효과가 있는 메커니즘이 암세포에 못 미치는 세포독성을 기반으로 한 약물이지만 세포분열이 빠른 정상세포에도 작용해 죽이기 때문이다. 모낭에 영향을 미치는 탈모 증상이나 골수세포 손상으로 면역력이 약해지는 경우가 대표적이다.
반면 표적항암제는 세포 증식에 주도적인 역할을 하는 특정 신호체계에서 단백질을 주로 표적으로 하는 항암제로 기존 화학항암제에 비해 부작용이 크게 줄고 항암활성이 유지돼 2세대로 각광받고 있다.
[화학요법과 표적요법의 비교]
표적항암제는 두 가지 주요 전략으로 개발될 수 있는데, 이는 표적 단백질의 활동을 억제하는 저분자 화합물을 개발하고 표적 단백질에 고유하게 결합되는 항체 분자를 개발함으로써 구별할 수 있다. 예를 들어 표피성장인자(EGF)의 경우 암세포 표면에서 과다 폭발하는 표피성장인자수용체(EGF)에 작용해 표피성장인자 신호전달 경로를 자극해 암세포의 증식을 활성화한다. 저분자 합성합성제 게피티닙(브랜드명 이레사, 개발자 아스트라제네카/테바)은 표피 성장인자 수용체 세포막의 활성부위로 결합해 신호체계에 의해 암세포의 확산을 억제하는 작용기전을 보여주는 표적항암제다. 반면 표피 성장인자 수용체 세포막의 외측에 고유하게 결합되는 항체인 세턱시맙(브랜드명: Erbitux, 개발자: BMS/Merck)은 표피 성장인자 수용체 활성화과정에 필수적인 수용체 감소를 억제하여 신호 전달을 억제하고 흡입하는 것을 억제한다.
또 항체 기반 표적항암제는 낮은 분자 화합물에 비해 표적 단백질에 대한 결합특성이 우수하기 때문에 일반적으로 부작용이 적다. 이와 관련해 표적항암제 개발은 저분자 합성물이 아닌 항체 기반 치료제에서도 시장을 선도하고 있으며, 예를 들어 항체 기반 표적항암제 티턱시맙(브랜드명: 리투산, 개발자: IDEC/제넨텍)과 HER2 초선암세포 개발 등이 있다.1998년, 항체에 기초한 암세포의 표적이 되었다. FDA가 승인한 각종 항체 기반 표적항암제의 임상적 성공으로 화학요법 분야에서 큰 변혁을 일으켰고, 이후 여러 글로벌 제약사가 베바시즈맙, 세턱시맙, 라무시루맙, 파니투트맙 등 다수의 항체 기반 표적항암제를 개발했다.
우리가 개발하고 있는 새로운 혈관 억제 항암 항체나 암 특이 항원에 대한 단일 항암 항체는 표적항암제로 분류할 수 있다. 암세포에 과폭하는 표적 TAA2 단백질에 고유하게 결합하는 단일항체 개발에 힘쓰고 있으며, 또한 1상 ABL001 이중항체의 경우 신소성형성공정(Angiogenesis)에서 중요한 역할을 하는 VEGF와 DLL4를 결합한 표적항암제로 분류할 수 있다. 암세포를 직접 공격하는 표적항암제와는 달리 암세포의 성장을 위해 영양소와 산소를 공급하는 역할을 하는 암조직 혈관조영소 형성을 억제함으로써 암세포의 괴사를 간접적으로 억제한다. 암 조직 신경성형술은 혈관 내피세포의 증식과 이동을 촉진하는 VEGF(혈관내피성장인자)와 그 수용체가 전달하는 신호전달 경로에 가장 중요한 것으로 알려져 있다.
따라서 신소성 기능을 기반으로 개발된 표적항암제는 주로 VEGF/VEGFR 신호전달 경로를 차단하는 물질로 저분자 합성물이 VEGFR의 활성 부위를 억제하는 반면, 이러한 새로운 혈관억제제는 모두 허가기관에서 승인하여 암환자 치료에 이용되고 있다. 환자는 VEGF 억제제에 대한 저항성 보고 등 심혈관 억제 활성도가 더 강한 약품을 적극적으로 개발하고 있다. DLL4/노치 신호전달경로도 신선의 형성과 안정화에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, VEGF/VEGFR-2와는 다른 작용 메커니즘을 가지고 있어 두 신호전달경로를 동시에 억제할 경우 신혈관 형성의 보다 강력한 억제를 기대할 수 있다. 이런 상황에서 VEGF와 DLL4를 동시에 결합한 이중항체 ABL001을 개발해 임상시험을 진행하고 있으며, 경쟁사는 OncoMed와 AbbVie이다.
2) 면역항체
표적항암제 혁명 15년도 안된 2011년 BMS는 CTLA-4라는 면역항체를 승인했다. 그리고 3년 뒤인 2014년 머크와 BMS는 PD-1이라는 면역억제제 항체에 대한 FDA 승인을 얻어 3세대 항암제 치료시대로의 문을 열었다. 텍사스대 MD 앤더슨암센터 제임스 앨리슨 교수와 일본 교토대 혼조 다수쿠 교수가 2018년 노벨 생리학상을 받았다. 면역항암제는 면역세포를 이용해 암을 치료하는 원리로 우리 몸의 면역세포가 활성화돼 암세포가 발생했을 때 암세포를 검출해 죽이는 물질로 표현되는 물질 중 하나가 PD-1이다. 그러나 암세포는 T세포의 PD-1과 반응하여 T세포의 활동을 억제함으로써 T세포의 공격을 방지한다. PD-1과 PD-L1의 반응이 PD-1 면역억제제 항체에 의해 방해되면 T세포가 활동 억제를 막아 T세포를 죽일 수 있다.
[PD-1/L1 동작 메커니즘]
그리고 2016년, 2017년, 2018년에는 PD-1, PD-L1, 사노피/레제논의 파트너인 로슈, 메르크/피자, 아스트라제네카 등이 PD-l에 대한 항체를 FDA로부터 승인받았으며, 지금까지 총 7개의 면역억제제 항체가 FDA의 승인을 받았다. 현재 여러 글로벌 제약바이오 기업이 PD-(L)1 기반 항체와 이중항체 등 면역항암 신약 개발에 적극 나서고 있다. 2017년 루트 분석 보고서에 따르면 현재 200개 이상의 이중 항체가 개발 중이며 이 중 65개가 임상시험 중이다. 그리고 데이타모니터헬스케어의 2017년 12월 보고서에 따르면 면역항암제 관련 임상시험이 1,926건 진행 중이며 임상시험은 694건이 계획돼 있다.
[면역억제제 임상시험]
출처: 데이터모니터 헬스케어(2017.12)
이중항체 등 면역항체를 개발하는 선도기업으로는 기존 면역관 억제제 항체를 개발한 BMS, 메크, 로슈, 화이저, 아스트라제네카, 매크로제닉스, 메루스, 인제렉스, 아파데보, 피에리스파마, 엑스코, 사노피 등이 있다.
3) 항체 약물관절(ADC)
항체-약물결합제(ADC)는 표적항암제, 면역항암제와 함께 항암제 분야에 활발히 도입개발되어 온 약물치료제다. ADC는 특히 항암제 분야에서 활발히 도입개발되어 왔으며, 암세포에서 특이하게 발현되는 표적항원과 결합할 수 있는 단일항체에 고활성제(페이로드)를 부착하여 항암효과를 도모한다는 개념이다. 현재 시중에 나와 있는 ADC 약품은 아래 표에 나와 있으며, 아래의 ADC 약품은 더 이상 치료 대안이 없는 난치성 암 재발환자에게 새로운 선택권을 제공함으로써 기대수명과 삶의 질 향상에 기여하고 있다.
[ADC 의약품 출시]
출처: 코텔리스(2019.8)
2017년 현재 72개 ADC 물질이 임상시험 중이며, 비임상 수준 이하에서 100개 이상의 ADC 물질이 개발되고 있다. 다양한 대상을 대상으로 ADC가 개발되고 있지만, 특히 HER2 대상 ADC의 경우 10개 이상 개발되는 등 검증이 완료된 대상의 경쟁도 있어 경쟁이 치열하다.
ADC는 항체, 과활성제, 항체와 약물을 결합한 링커 등 세 가지 중요한 기술적 요소로 구성된다. 대표적인 고능력의약품 개발자로는 제한된 특허 내용과 특허 만료로 시장 지배력이 약화되고 있는 시애틀유전학과 이메노겐 등이 있으며, 아스트라제네카가 인수한 스피로겐, 하이델베르크파르마, 파마마르 등이 고성능의 신약을 개발하고 있다. 그리고 앰브릭스, 제넨텍, 화이저 등이 대표적인 링커 기업들이다. ADC 분야는 ADC의 특성상 독과점 창출보다는 다양한 형태의 기업이 협업으로 참여하는 생태계가 형성돼 있다.
4) 퇴행성 뇌질환 치료법 (파킨슨병)
퇴행성 뇌질환 치료제는 약 1,650개가 활발하게 개발되고 있다. 이 중 약 3%가 임상 3상 검사인 반면 약 52%인 850개가 개발 초기 단계에 있다. 퇴행성 뇌질환 치료제의 경우 뇌에 대한 약물 전달률이 낮고, 질병 원인에 대한 완전한 이해가 부족해 임상시험에서 실패율이 높아 개발된 치료제는 개발 중인 치료제에 비해 발생 가능성이 현저히 낮다. 특히 2017년 기준 제약사가 351개, 학교와 연구소가 60개씩 개발했다(Global Markets Direct Report, 2017.12). 치료 대상은 행동개선과 관련된 도파민 수용체 활성제의 약 27%, 우리 ABL301의 표적물질인 알파시뉴클레인의 약 8%(시뉴쿨린 x 표적 BBB 이중항체)이다. 작용기전으로 보면 D2 도파민 반사작용제가 29개로 가장 많고 알파 시뉴클레인 억제제가 25개로 뒤를 이었다. 개발 물질은 대부분 경구용 또는 피하용 합성 약물로 항체의 형태에서는 단일항체 3개와 이중항체 1개로 보고된다. 도파민 활성제(도파민제)와 고형제가 개발돼 시판됐지만 근본적 치료가 아닌 증상만 완화시키고 5년 이상 복용하면 효과가 급격히 떨어지는 부작용이 생긴다. 반면 알파시누클린을 대상으로 한 항체치료제는 임상 2상에 가장 먼저 진입하지만 임상 실험에 들어가는 제품은 단일 항체여서 혈액-뇌-투과율이 낮다.
Abbvie, GSK 등 글로벌 제약사가 합성 의약품 형태로 파킨슨병 치료제 시장을 주도하고 있고, 로슈, 바이오젠아이텍 등 글로벌 제약사들도 개발에 앞장서고 있다. 그러나 대부분의 항체치료제는 혈액뇌전달률이 낮은 단일항체형 개발에 한계가 있는 반면 시누클린x타겟 BBB 이중항체(ABL301), 데날리 테라피틱스 등을 개발 중인 우리 등 기업들은 파킨슨병의 한계를 극복하기 위해 노력 중이다.
(2) 진입장벽
글로벌 신약 개발에 대한 진입장벽이 다른 분야 못지않게 높다. 반도체, 자동차, 조선 등 국내 주력산업이 제조업 설비에만 수십억원을 지출하면서 기술뿐 아니라 하드웨어 규모에 따른 진입장벽(투자자금)이 매우 높다. 마찬가지로 글로벌 신약을 연구하고 개발하기 위한 진입 장벽도 매우 높다.
신약 연구 개발 과정은 후보물질 발굴을 위한 연구 단계, 선별된 후보물질을 이용한 비임상 단계, 임상 1~3상, 허가 과정 등으로 나뉜다. 글로벌 제약사 머크의 연구 단계별 시간과 비용을 예로 들면 선정할 화합물 5800개 중 1개를 찾는 것이 평균 5년 정도 소요되며, 전체 연구비 중 약 20%가 이 단계에 투입되는 것으로 알려졌다. 한편, 비임상으로부터 인허가까지의 개발단계는 신약개발 총비용의 80%를 차지하며, 전 세계에서 동시에 임상시험을 실시할 수 있는 체계적 시스템과 인간의 자원 등 개발과정 전체를 관리하기 위해 관리시스템, 경험, 노하우 등이 절대적으로 필요하다. 이 때문에 임상시험부터 제품 출시, 판매까지 블록버스터급 신약 개발 과정에서 소수의 글로벌 제약사가 경쟁력을 갖췄고, 이런 의미에서 반도체 자동차 조선 산업 못지않은 진입장벽이 높다.
마. 회사 비즈니스 개요
(1) 업무 개요
다양한 파이프라인의 라이선스 아웃을 통해 중장기적인 성장이 가능한 비즈니스 모델을 추구해 이중 항체를 기반으로 연구개발을 하고 있다. 보유 기반 기술과 파이프라인에 R&D 파트너의 역량을 더해 개발을 가속화하는 한편, 추가 진척에 대해서는 엄격한 의사결정 검토 시스템을 실시하고, 개발에 한계가 있는 기술에 대해서는 조기에 과감한 개발 중지를 실시하는 등 총 개발 비용보다 높은 가치를 추구하고 있다. 또 개발에 기여한 협력사는 기술 이전 혜택을 나눠 공동 개발 동기를 확보한다. 한편 신규 파이프라인 개발 가능성을 높이고 상장 후 라이선스를 통해 공정 속도를 높이도록 노력하고 있다.
우리가 중점적으로 추진하고 있는 연구개발 분야에서는 개발 초기임에도 불구하고 아래 표와 같이 상당한 규모의 기술이전 계약이 체결되고 있다. 이러한 최근의 기술 이전 사례들 중 상당수는 임상시험 이전 또는 초기에 서명되었다. 이는 기존 치료법의 한계가 있고 시장에 기술 수요가 높기 때문에 가능한 일이다. 이중항체 기반 면역항암제, 퇴행성 뇌질환 치료제 등 글로벌 기술이전 사례는 시장의 높은 수요 충족을 뒷받침하기에 충분하다.
그런 만큼 파이프라인, 시장성, 우수한 기술력을 바탕으로 한 빠른 기술 이전이 기대된다. 이러한 초기 기술 이전은 전략적인 파이프라인이나 신기술 개발을 위한 자원의 집중을 가능하게 하여 경쟁적인 파이프라인을 계속 유지할 수 있게 한다. 또 기술 이전이 완료된 계약에서 마일스톤에서 현금 유입을 통해 금융안전을 확보할 수 있다.
이중항체항암제 임상시험에 진출한 국내 최초 기업이지만 글로벌 항체 의약품 시장의 후발주자인 만큼 신규항체라는 전략적 목표를 달성하기 위해 총 개발비용 대비 가치 창출에 고평가와 효율성이 높은 파이프라인을 확보하고자 한다. 리더를 렌딩하고 단기간에 패스트 팔로워에서 탈출한다. 이를 위해서는 활용도가 높고 많은 기술적 성과를 도출할 수 있는 플랫폼 기술 중심의 연구개발이 필수적이다.
우리의 이중항체 기술은 상당한 경험을 축적할 뿐만 아니라 복수의 기술 요소를 결합해 내외부 기술의 협업을 통해 보다 빠르고 우수한 후보물질 개발이 가능하다. 또 시장의 미충족 수요와 성장시장에 초점을 맞추고자 하는데, 우리가 주력하고 있는 항암제 시장과 퇴행성 뇌질환 치료제 시장이 그에 상응하는 시장이다.
이와 같이 시장에서 경쟁력 있는 플랫폼 기술과 높은 미충족 요구를 충족시킬 수 있는 다양한 파이프라인을 보유하고 있으며, 그 파이프라인의 기술 이전을 통해 외관확대와 지속적인 성장을 도모하고 있다.
(2) 성장 로드맵
매 순간의 사업 성과에 만족하지 않고 성장을 계속 추구할 것이다. 따라서 초기와 중기, 장기적으로는 각각 진정한 혁신가가 될 수 있는 자원과 역량을 확보하겠다.
초기 사업 단계에서는, 업계에 영향력이 있는 여러 중편 후보 자료를 개발하고, 다수의 기술이전 계약을 체결해, 업계에서 확실한 입지를 확보한다. 그리고 중간 비즈니스 페이즈에서는 면역항암제, 퇴행성 뇌질환 분야의 선두주자로 뉴트렌드 리더가 될 것이다. 이에 따라 장기사업단계는 탄탄한 기술료 기반 자본력을 바탕으로 암이나 신경 분야의 전문 치료법을 개발하는 진짜 혁신가로 거듭나게 된다.
나. 신사업
우리 회사는 바이오의약품 제품을 연구개발하고 있으며, 보고 기준일 현재 바이오의약품 연구개발 외에 새로운 프로젝트가 없다.
가. 주요 제품 등의 현황
국내외 제약사와 라이선스 아웃 또는 공동개발 계약을 체결한 후 바이오의약품 개발 단계에 따라 제품 출시 후 매출의 일정 부분에 해당하는 사전수수료와 단계별 마일스톤, 로열티를 받는다. 한편, 공개 대상 기간 중 제품이나 제품의 판매로 인한 영업수익은 존재하지 않으며, 우리의 영업수익은 기술이전계약에 따라 발생한 금액으로 구성된다.
나. 주요 제품의 가격 변동 추세
신고 기준일 현재 출시판매된 제품이나 상품이 없어 가격 변동 추이를 기록하지 못하고 있다.
3. 주요 원재료에 관한 사항
나. 원자재 가격의 변동
우리의 주요 구매자인 셀토바이오는 우리와 특별한 관계가 없다. 바이오의약품의 연구 개발 특성상 구입한 품목은 각종 시약과 실험실용품으로 공급 독과점이나 안전성에 문제가 없다. 반면 공시 대상 기간 중 수익성에 중요한 영향을 미치는 원자재 가격 변동은 없다.
4. 생산시설 및 생산시설에 관한 사항
우리는 동물세포 배양기와 정제시설을 가지고 있지만 이것들은 원숭이 예비 독성검사를 위한 연구 및 공정개발을 위한 소규모 생산시설이나 항체시료 생산을 위한 생산시설이며 임상시료나 제품 생산을 위한 생산시설은 보유하고 있지 않다. 현재 연구나 소규모 비임상 독성 검사를 위한 항체 생산은 충분하며, 비임상 및 임상 샘플 생산과 같은 대규모 항체 생산에는 계약 제조 기구(CMO)를 활용한다.
5.매출에 관한 사항
가. 판매실적
국내외 제약사와 라이선스 아웃 또는 공동개발 계약을 체결한 후 바이오의약품 개발 단계에 따라 제품 출시 후 매출의 일정 부분에 해당하는 사전수수료와 단계별 마일스톤, 로열티를 받는다. 한편, 공개 대상 기간 중 제품이나 제품의 판매로 인한 영업수익은 존재하지 않으며, 우리의 영업수익은 기술이전계약에 따라 발생한 금액으로 구성된다.
(주1)
국제재무보고기준에 따라 기술이전계약에 따라 환불되지 않는 사전수수료(예: Upfront Fee)를 받는 경우, 회사는 의무를 이행할 때 수익을 인식하고, 다음에 대한 추가 수행의무가 없는 경우 이를 수령할 때 수익을 인식한다. 또 기술 이전과 관련해 고객으로부터 받은 금액이 있을 경우 계약부채로 인식하고 수행의무기간에 걸쳐 그 금액을 수익으로 인식한다.
나. 판매 경로
(1) 영업조직
우리의 비즈니스 모델이자 기술이전 모델인 비즈니스 개발은 영업 조직이다. 우리 회사의 이상훈 대표는 다국적 제약사 경험과 다년간의 바이오 개발 경험을 바탕으로 실질적인 사업개발을 이끌고 있으며, 해외 박사급 인력 등 사업개발 전담 조직을 운영하고 있다.
(2) 판매경로
매출의 원천인 기술이전은 크게 두 가지로 나눌 수 있다. 학술회의, 전시회, 비즈니스 파트너십 행사 등 기술교류를 통한 직접협상 채널과 전문요원을 통한 간접협상 채널이 2개다. 국내에서는 대부분 지역적 제약이 적어 양측 간 직접협상을 통해 진행된다. 해외의 경우 두 가지 방법이 있다.
우리의 기술이전 계약을 체결하는 절차는 다음과 같다.
직접 또는 간접 협상을 통해 우리에게 연락한 파트너들과 비전통적인 데이터를 공유하면 우리의 기술과 능력을 이해하는 데 도움이 되고 CDA에 서명하기 전에 상호 관심사를 확인하는 데 도움이 된다. CDA 서명 후 이관할 자료에 대한 기술자료를 전달해 심층 검토가 가능하다. 필요한 경우 MTA를 체결하여 실제 후보물질을 제공하거나 클론을 제공하여 파트너가 실험을 통해 그 성질과 효능을 시험할 수 있도록 할 수 있다. 협력사는 온라인 자료실을 통해 열람할 수 있는 서류와 회사를 방문해 실사를 진행하며 기술 이전이 더 진전되면 양사가 기술 이전 핵심 계약을 논의하게 된다. 기술이전을 공식화하기 위해 계약서 작성, 계약내역 조정, 확정 등을 통해 계약이 완료된다.
(3) 영업전략
파트너의 자원과 역량을 바탕으로 그에 상응하는 파트너십을 제공함으로써 효과적인 연구개발 성과를 달성할 수 있도록 하는 유연한 비즈니스 개발 접근법을 가지고 있다. 파트너의 자원과 역량이 서로 다른 개발 단계에 집중되면 파트너십은 라이선스 아웃 형태로, 역량이 집중되는 초기 연구개발 부문이 비임상 단계에서 역할을 담당하게 되고, 이후 협력사가 향후 개발을 담당하게 된다. 반면 파트너의 자원과 역량이 비슷하면 역할과 비용을 함께 분담해 개발을 가속화할 수 있고, 기술이전이 성공하면 이익을 나누는 협업의 형태가 된다.
위에서 보듯이 당사는 파트너의 역량과 자원을 효율적으로 활용하고 파트너의 역량과 자원을 기반으로 파트너십을 맞춤화하여 판매 성과를 높이고 개발 효율성을 높이는 전략을 사용한다.
또한 기존의 사업개발 채널을 활용하면서 1) 컨벤션 전시, 2)주요 이벤트 패널 토론 참여, 3)주요 해외사회의 파이프라인 도입 등 적극적인 방법을 통해 사업개발의 기회를 늘리고 있다.